【学术讨论】双绒毛膜双胎一胎染色体非整倍体选择性减胎术的研究

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作者：黄轩 罗艳敏 黄林环 周祎 陈健生 陈筠虹 黄爱兰 方群
　　
作者单位：中山大学附属第一医院妇产科胎儿医学中心
　　
目的：探讨妊娠中晚期双绒毛膜双胎一胎染色体非整倍体进行氯化钾选择性减胎术的策略和妊娠结局。材料和方法：20例双绒毛膜双胎，分别行两个胎儿羊水穿刺或脐带穿刺，经染色体核型分析和/或荧光原位杂交检测诊断双胎之一为染色体非整倍体，另一胎为正常核型。妊娠14～34周对异常胎实施心脏注射氯化钾减胎术。分析术后流产、胎膜早破、早产等并发症及围产期结局。结果：20例均减胎成功，平均减胎孕周23.4周。14～16周减胎5例、17～23周7例、24周以上8例。17/20的被减胎有畸形等明显减胎标记，3/20仅有超声软指标或胎儿位置差别等弱减胎标记。4/20（20%）流产，7/20（35%）未足月胎膜早破，7/20（35%）早产，9/20（45%）足月产，13/20（65%）获得健康活婴。减灭近宫颈胎儿和远离宫颈胎儿发生未足月胎膜早破分别为7/12（53.8%）和0/8（0%）。结论：对妊娠中晚期双绒毛膜双胎一胎染色体非整倍体进行氯化钾选择性减胎术，母体安全，减胎成功率高。减灭近宫颈的先露胎儿时，未足月胎膜早破发生率高。
　　
由于高龄妊娠的增多和辅助生殖技术的应用，双胎妊娠发生率明显上升﹝1﹞。双胎妊娠发生胎儿结构畸形和染色体畸变的风险高于单胎妊娠。大约1%～2%的双胎妊娠一胎儿畸形的病例面临期待治疗、终止妊娠或选择性减胎的抉择﹝2﹞。期待治疗者在分娩正常胎儿同时，不可避免的伴随畸形胎儿的出生；终止妊娠在避免畸形胎儿出生的同时，也牺牲了正常胎儿。与上述2种方法不同，选择性减胎旨在减灭畸形胎儿，保留正常胎儿，是更合理的选择﹝3﹞。减胎方法的选择取决于双胎绒毛膜性。单绒毛膜双胎由于存在双胎间胎盘血管吻合，需采用脐带电凝、射频消融等特殊的血管阻断方法进行选择性减胎。双绒毛膜双胎（dichorionic twins，DCT）由于双胎胎盘无血管吻合，因此可以使用致胎儿心律失常的药物（如氯化钾）进行减胎。本文旨在探讨DCT之一胎染色体非整倍体行氯化钾选择性减胎术的策略、方法及妊娠结局。
　　
资料与方法
　　
一、病例选择
　　
2008年6月至2012年12月在中山大学附属第一医院胎儿医学中心就诊的双胎妊娠孕妇，妊娠早、中期行超声检查显示双绒毛膜双羊膜囊双胎，经产前诊断一胎为染色体非整倍体，另一胎为正常核型，于妊娠中晚期行氯化钾选择性减胎术，共20例。
　　
二、产前诊断
　　
对具有产前诊断指征的DCT进行双胎羊水穿刺（19例）及脐带穿刺（1例），产前诊断指征包括：唐氏筛查高风险；高龄妊娠（孕妇年龄大于35岁）；夫妇一方因染色体平衡易位行种植前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）；超声提示双胎之一结构畸形或选择性生长受限、颈项透明层（nuchal transluscency， NT）增厚或其他多个软指标异常。产前诊断时绘制2个胎儿的穿刺定位图。超声引导下抽取羊水或脐血培养后行染色体核型分析或直接进行间期核荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization， FISH）检测，证实双胎之一为染色体非整倍体，另一胎为正常核型。
　　
三、选择性减胎术
　　
所有减胎手术均由中山大学附属第一医院医学伦理委员会审核通过。向孕妇夫妇详尽告知各种处理方案及减胎术的利弊和风险，签署知情同意书。
　　
术前2～3 d再次行双胎羊水穿刺，经FISH检测确认2胎或拟减胎的染色体核型。再次绘制穿刺定位图，注意拟减胎有无位置或超声标记的变化。
　　
由2位有经验的医生共同行术前超声检查，根据超声标记定位双胎。妊娠晚期的减胎术需要对孕妇及胎儿进行心电监护。超声穿刺探头引导下22G PTC穿刺针经孕妇腹部刺入拟减胎心脏，回抽见血后，根据不同孕周注射10%氯化钾溶液2.0～20.0 ml，胎心搏动消失，观察5 min胎心搏动无恢复，拔出穿刺针。将心脏血或出针前抽取的羊水再次送FISH检测以证实减胎无误。术后观察保留胎的胎心搏动情况。
　　
四、分析内容
　　
总结减胎病例的一般情况，如年龄、受孕方式、诊断孕周、减胎孕周、被减胎位置、超声减胎标记、分娩孕周和方式、新生儿出生体重；分析减胎术后流产、胎膜早破、早产等并发症的发生情况，以及有无严重妊娠合并症和并发症。正态分布计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，计数资料采用频数及率表示。
　　
结果
　
一、一般临床资料与产前诊断结果[S1]。
　　
孕妇年龄（33.8±4.3）岁；1例为自然妊娠，19例为辅助生殖技术后妊娠，其中2例为PGD后妊娠。产前诊断孕周为（19.5±3.2）周，21-三体11例（55%），18-三体4例（20%），性染色体非整倍体4例（20%）：包括X单体2例，47，XXX和47，XYY各1例；部分7号染色体-三体1例（5%）。
　　
二、减胎情况
　　
17例有明显的减胎超声标记；3例仅有弱减胎超声标记，其中2例为21-三体仅表现为鼻骨缺失和肠回声增强，另1例47，XYY无超声异常指标，需依靠术前再次抽羊水FISH检测结果并结合胎儿位置进行定位。
　　
20例均减胎成功。减胎孕周（23.4±5.8）周，妊娠14～16周减胎5例、17～23周7例、24周以上8例。氯化钾用量分别为2～5 ml、4～8 ml、10～20 ml。无一例发生宫内感染。
　　
三、妊娠结局
　　
4例在减胎术后1～4周流产。9例足月分娩。7例早产。平均分娩孕周为（31.3±5.7）周。
　　
7例早产病例中，4例新生儿预后良好；病例3因1胎儿21-三体于妊娠28周减胎，29周胎膜早破，早产一男婴，出生体重1500 g，1个月后死于肺炎；病例8因1胎儿21-三体于妊娠21周减胎，30周死产；病例9因1胎儿21-三体于妊娠32周减胎，34周早产，新生儿轻度窒息，因“肺炎、ABO溶血”生后2d死亡。
　　
9例足月分娩平均分娩孕周37.9周，平均出生体重2.9Kg。共计13例（65%）获得健康活胎。
　　
四、减胎与妊娠结局的关系
　　
所有20例患者均无甲亢、风湿疾病，妊娠期高血压疾病、严重的妊娠期糖尿病等妊娠合并症和并发症。妊娠20周前减胎6例，4例获得健康活婴，2例流产；妊娠20～28周减胎8例，5例获得健康活婴，2例流产，1例死产；妊娠28周后减胎6例，4例获得健康活婴，早产儿死亡和死产各1例。
　　
12例被减胎为近宫颈的先露胎儿，7例在减胎术后1～9周发生未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes），妊娠结局为2例流产，7例早产（其中3例新生儿死亡或死产），3例足月分娩；8例被减胎为非先露胎儿，无一例未足月胎膜早破，妊娠结局为2例流产，6例足月分娩。
　　
20例选择性减胎病例临床资料详见表1。
　　
表1[S2] 20例选择性减胎病例临床资料


注：a荧光原位杂交检查结果；b阴道分娩；c剖宫产；NT：颈项透明层厚度（nuchal transluscency, NT）；NF：颈部皮肤厚度；FGR:胎儿生长受限（fetal growth restriction）；F1：近宫颈的先露胎儿；F2：远离宫颈的非先露胎儿；PPROM：未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes）
　　
讨论
　　
在自然妊娠中，双合子双胎通常发育为DCT，约1/3的单合子双胎发育为DCT。双合子双胎每一个胎儿发生染色体非整倍体的风险是独立的，因此其染色体异常风险是单胎妊娠的2倍﹝4﹞。一旦DCT发生一胎染色体非整倍体，为避免异常胎儿的出生，选择性减胎术是可供选择的处理方案。1982年，Rodeck等[5]应用胎儿镜经脐血管注射空气选择性减灭异常胎。目前，经心脏注射氯化钾对DCT进行选择性减胎已是一项成熟技术[2]。Evans等[6]报道了183例DCT选择性减胎的多中心研究，使用氯化钾或空气栓塞减胎在妊娠24周前的胎儿丢失率分别为8.3%和41.7%，认为注射氯化钾是DCT选择性减胎的标准方案。
　　
一、减胎策略
　　
尽管大多数文献报道选择性减胎误减率为0%，但仍应重视准确识别拟减胎。对于无明确超声标记的DCT病例，减胎困难，以下策略可供参考[7-8]：（1）务必在妊娠早期利用超声明确绒毛膜性；（2）产前诊断时准确绘制2个胎儿的定位图；（3）术前2～3 d，再次行羊膜腔穿刺，FISH快速验证拟减胎或2个胎儿的核型，同时再次为拟减胎定位；（4）术时由2位经验丰富的手术医生共同根据超声标记定位；（5）减胎时抽取被减胎心脏血或减胎后出针前抽取被减胎羊水再次FISH检验，以证实减胎无误。
　　
二、减胎方法
　　
术前反复超声核实拟减胎标记，超声标记可分为两类，第一类：易于识别的明显减胎超声标记，如胎儿明显结构畸形（重度脑积水、严重心脏结构畸形、水肿胎等）、两个胎盘、性别不一致、羊水量不一致；第二类：识别困难或畸形不明显的弱减胎标记，如胎儿超声软指标（鼻骨缺失或发育不良、颈项透明层增厚、心脏内灶性强回声、肠回声增强、小指第二指节短小、长骨偏短等），胎儿位置（左右或上下）的差别。[S3]
　　
根据结构畸形的特征、胎盘位置、性别不一致、羊水不一致等减胎标记准确识别拟减胎。21-三体胎儿往往仅有超声软指标异常而无明显结构畸形，47，XYY和47，XXX甚至无超声软指标异常，术前务必再次行FISH检测确诊异常胎。
　　
拟减胎左心房和左心室是理想的注药部位，药物可即刻进入冠状动脉。穿刺针应停留在心脏直至胎心消失至少5 min[2]。Evans等[9]的研究中，16周前减胎者20%氯化钾用量为2 ml，16周后为3～5 ml。本组病例未刻意选择心脏内注药的位置，仍取得了良好的减胎效果，但氯化钾用量较大，尤其对妊娠24周后的减胎，尚不能明确用药剂量较大是否与注药部位可能不在左心系统有关。
　　
三、妊娠结局
　　
Alvarado等[1]报道了28例因双胎之一畸形或染色体异常而行氯化钾选择性减胎，平均减胎孕周为17.8周，24周前减胎者胎儿丢失率小于4%，24～28周减胎者早产率约4%，88.9%的病例于34周后分娩，总的胎儿存活率超过96%。Lynch等[10]对69例“一胎染色体畸变或结构畸形或孟德尔遗传病”行选择性减胎，平均减胎孕周为19周，2例术后流产，余67例平均分娩孕周36周，早产率低于双胎妊娠对照组，但明显高于单胎妊娠组。本组病例平均分娩孕周为（32.1±5.7）周，流产率20%（4/20），早产率35%（7/20），足月分娩率45%（9/20），65%（13/20）获得健康活胎。总的胎儿存活率[S4]较低，可能与平均分娩孕周较小有关。
　　
1. 减胎孕周对妊娠结局的影响：选择性减胎无特定时限，可用于任何孕周。但随着孕周增加，术后流产率可能增加，与胎儿体积大，术后坏死组织多，细胞因子释放增多、感染机会升高有关[11]。减胎孕周较小能否改善妊娠结局尚无定论。Lynch等[10]报道，妊娠20周后减胎早产和胎膜早破风险是20周前的3.5倍。Evans等[6]报道了402例选择性减胎，24周前减胎的胎儿丢失率为7.5%（13～18周为8.7%，19～24周为6.8%），25周后为9.1%，减胎孕周与胎儿丢失率无关。Eddleman等[12]的单中心研究纳入了200例DCT，平均减胎孕周19.6周，平均分娩孕周37.1周，24周前减胎胎儿丢失率为4%，妊娠20周前或20周后减胎在妊娠28周前流产或早产的发生率差异无统计学意义。Shalev等[13]报道了23例在28～33周减胎的病例，均在完成促胎肺成熟后进行，至少在术后4周（4～11周）才分娩，结局良好。本研究中，减胎时机在妊娠20周前、20～28周、28周后，获得健康活婴的机会分别是4/6、5/8和4/6[S5]。妊娠28周后减胎似乎结局更好，但由于样本量较小，尚未能明确减胎时机与妊娠结局的关系。
　　
2. 被减胎位置对妊娠结局的影响：Lynch等[10]发现，减灭先露胎儿与减灭非先露胎儿比较，早产和低出生体重儿的发生风险分别增加[S6]了4.1 倍和 3.8倍。王谢桐等[14]的研究也显示，应避免减灭靠近宫颈内口的胎儿，以减少感染的发生风险。本研究发生7例PPROM均发生在被减胎为先露胎儿者；减灭先露胎儿胎膜早破发生率高达7/12，仅2/12足月分娩；而减灭非先露胎儿，足月分娩率达6/8。有鉴于此，如先露胎儿染色体异常时，可将减胎时机延迟至妊娠32周后，一旦发生胎膜早破和早产，可增加保留胎的存活机会。建议孕妇在接受减胎的三级医院分娩，以期获得更好的妊娠结局。
　　
四、DCT染色体非整倍体的类型与处理方案选择
　　
Sebire等[15-16]提出，DCT染色体不一致的处理取决于染色体畸变的类型，该研究分析了14例双胎之一为21-三体和5例双胎之一为18-三体的病例，1例双胎之一为21-三体病例行期待治疗，4例期待治疗的双胎之一为18-三体病例中3例宫内或生后早期死亡[S7]，平均分娩孕周37周。余14例减胎病例平均分娩孕周为38周。21-三体患儿“智力低下且可长期存活”，行减胎一般无争议。18-三体、13-三体为致死性染色体畸变，通常生后不能长期存活，可视有无羊水过多、是否危及正常胎，权衡减胎与期待治疗的利弊后决定减胎与否。XYY大多预后良好，少数可能有暴力倾向或生育障碍，视患者意愿决定是否减胎；XO、XXX、XXY有性发育障碍和生育障碍，减胎为宜。
　　
五、氯化钾减胎母体并发症及其防范
　　
罕有报道氯化钾减胎致母体严重并发症的报道。Coke等[17]报道了1例妊娠23周拟引产的单胎行心脏注射氯化钾导致母亲出现心室颤动、心跳及呼吸停止，经气管插管、给氧、除颤等治疗，恢复窦性心率及自主呼吸，15 min后血钾浓度3.9 mmol/L,且术后仍有胎心搏动。该研究推测，穿刺针针尖位于胎盘血管，短时间内高浓度氯化钾进入母体循环，造成一过性高钾血症。
　　
为防范母体高钾血症致心律失常，孕周较大时行减胎术，术前应准备钙剂、葡萄糖、碳酸氢钠和胰岛素等药物，术中密切心电监护，注意高钾血症心电图表现，如T波高尖、P波消失或QRS波增宽，以及有无房室传导阻滞、心动过速、心室颤动甚至心跳骤停。发现高钾血症的早期改变时应及早静脉应用钙剂。注射氯化钾前需确定针尖位于胎儿心脏，不能确定时可先注射生理盐水，若超声多普勒见血液湍流现象再注入氯化钾。
　　
DCT一胎染色体非整倍体异常，为避免畸形胎儿出生，选择性减胎是一种合理的选择。但由于手术并发症较高，选择应慎重，尤其当被减胎为预后尚好的染色体异常或致死性染色体畸变。
　　
参考文献：略

本文摘自：中国母胎医学